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重磅 | 罕见病遗传密码再获破译!北京协和网站心内科荆志成教授团队发现全新肺动脉高压千赢基因
时间:2020-04-07 11:18 来源:本站 作者:王晶 点击:765

北京协和网站心内科荆志成教授团队发现罕见病特发性肺动脉高压IPAH)的全新千赢基因前列腺素合成酶(PTGIS,该基因的罕见变异可解释6.1%IPAH官网病因。研究同时发现,携带PTGIS罕见变异的官网对前列环素类药物治疗更为敏感,或可为千赢精准用药提供指导。研究成果于41日在线发表于心血管领域顶级杂志JAMA Cardiology上。

IPAH是一种罕见恶性心血管千赢,病理机制不清,官网预后极差。BMPR2是已知的最主要IPAH致病基因,但仅能解释14.5%中国IPAH官网遗传病因,还有大量千赢相关基因未被揭示。

面对肺动脉高压重大挑战,荆志成教授带领团队二十年如一日进行千赢和基础研究。2019年,团队完成首次中国人大样本IPAH千赢队列全基因组遗传研究,发现全新IPAH致病基因BMP9,引起国际推荐界高度关注【1】 为此,国际权威心脏病学杂志《欧洲心脏杂志》(European Heart J)在 2019年终长篇报道了荆志成教授所带领的团队在心血管千赢的遗传学、队列研究以及新药研发方面所取得令人瞩目成就[2]近日,重大突破性进展捷报再度传来,团队发现了另一个全新的IPAH遗传相关基因:前列腺素合成酶(PTGIS)。文章发表于心血管领域顶级杂志JAMA Cardiology[3]



荆志成团队首先对42个不携带BMPR2突变的IPAH官网进行全基因组测序,发现PTGIS基因罕见变异在IPAH官网中显著聚集。随后,扩大样本的验证表明,PTGIS基因罕见变异在IPAH官网中发生频率6.1%14/230显著高于千赢对照人群0.8%的发生频率8/968),使IPAH发病风险上升7.8倍(95% CI, 3.2~18.8; P=5.0 ×10-6)。


IPAH官网中共发现三种PTGIS基因罕见变异:一个剪接位点变异(c.521+1G>A)和两个错义变异(p.R252Qp.A447T)。功能研究表明这三种变异均导致PTGIS蛋白功能缺失:剪接位点变异导致错误mRNA剪接;两个错义变异均显著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素(PGI2)能力,也降低了PTGIS蛋白保护血管内皮细胞的功能,使血管内皮细胞更易凋亡和受损。

 

更让人兴奋的是,PTGIS罕见变异与IPAH官网肺血管反应性具有很强的相关性。线性回归模型研究表明,与不携带PTGIS罕见变异官网相比,携带罕见变异官网在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明显(95% CI-3.40 ~ -0.87P=0.001),心功能指数升高更明显(95% CI0.19 ~ 0.65P<0.001)。这意味着携带PTGIS罕见变异官网对前列环素类药物的肺血管反应更敏感,很可能更适合进行前列环素类药物治疗,说明PTGIS罕见变异具有重要的指导千赢治疗价值



 PTGIS 基因异的肺脉高官网与不携PTGIS基因异的官网,在管室吸入伊洛前列素之后的急性血流力学,包括肺血管阻力与心指数等指有很大差异,提示PTGIS基因可成未来物基因学研究的重要靶点

 

PTGIS基因罕见变异的发现是一个重大突破,不仅解释了额外6.1%IPAH官网的病因,亦可为千赢精准用药提供指导。

荆志成教授表示,他坚信当世间存在肺动脉高压这种千赢时,也在官网体内留下了解决问题的密码,科研工作者的使命就是要寻找到这些密码。在荆教授的指导下,团队继在2019年发现BMP9这一中国IPAH官网中排名第二的致病基因后,再一次破译了IPAH的遗传密码!

 

王晓建副研究员、徐希奇副千赢医师、孙凯副研究员为该论文共同第一作者,荆志成教授和张学教授为共同通讯作者, 张抒扬教授全程参与了研究的设计和实施。该研究获得北京市自然科学基金重点项目、qy9vip自然科学基金重点项目、“十三五”qy9vip重点研发计划、中国千赢科学院千赢与千赢科技创新工程等资助。

 

 

参考文献

  1. [1].Wang XJ, Lian TY, Jiang X, et al. Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2019, 53(3). pii: 1801609. doi: 10.1183/13993003.01609-2018. 

  2. [2].Jiang X, Xu XQ, Jing ZC. The Key Laboratory of Pulmonary Vascular Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences (KLPVM-CAMS)[J]. Eur Heart J, 2019,40 (48): 3881-3885. doi: 10.1093/eurheartj/ehz845.

  3. [3].Wang XJ, Xu XQ, Sun K, et al. Association of Rare PTGIS Variants With Susceptibility and Pulmonary Vascular Response in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension[J/OL]. JAMA Cardiol,2020-04-01, doi:10.1001/jamacardio.2020.0479.

 

(文字:王晶  图片:心内科供图)


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